Das Endocannabinoidsystem - Teil II

Herzkreislaufsystem

Das Endocannabinoidsystem spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung oder dem Fortschreiten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Bei diesen Erkrankungen ist das Endocannabinoidsystem gestört. Die Aktivierung von Cannabinoid-1-Rezeptoren hat im Allgemeinen negative Auswirkungen auf Verletzungen und Entzündungen im Herzkreislaufsystem, während die Aktivierung von Cannabinoid-2-Rezeptoren diese schädlichen Effekte eher abschwächt. Beispielsweise gibt es Hinweise, dass die Aktivierung von CB1-Rezeptoren zur Entwicklung und zum Fortschreiten der Arteriosklerose (Verkalkung der Arterien) beiträgt, während die Aktivierung von CB2-Rezeptoren schützende Auswirkungen hat. Ähnliche gegensätzliche Wirkungen wurden im Tierexperiment für Herzinfarkt und Schlaganfall beobachtet. Daher wird vermutet, dass Substanzen, die nur den CB2-Rezeptor außerhalb des Gehirns aktivieren, wertvolle Medikamente für die Behandlung solcher Erkrankungen sein könnten. THC aktiviert sowohl den CB1- als auch den CB2-Rezeptor.

Magen-Darm-Trakt

Umfangreiche Forschungsanstrengungen der vergangenen Jahre führten zu der erstaunlichen Erkenntnis, dass nahezu alle Magen-Darm-Funktionen durch Endocannabinoide reguliert werden und dass das Endocannabinoidsystems entscheidend für die Kontrolle von Stoffwechselfunktionen durch das zentrale Nervensystem ist. Auf Nervenzellen, Zellen der Schleimhaut, der Enterozyten, der Drüsenzellen und der Immunzellen des Magen-Darm-Trakts finden sich reichlich Cannabinoid-Rezeptoren. Enterozyten sind wichtige Zellen im Dünndarm, die für die Aufnahme von Nährstoffen in den Körper verantwortlich sind. 

Die Aktivierung von CB1-Rezeptoren stimuliert die Darmbewegungen, unterdrückt die Sekretion von Säure und Flüssigkeit und verursacht eine Weitung der Blutgefäße, die den Darm versorgen. Die Aktivierung von CB1-Rezeptoren auf Hormonzellen im Darm aktiviert Substanzen, die Hunger signalisieren. Die Aktivierung des CB2-Rezeptors kann bei Darmerkrankungen die Darmbeweglichkeit normalisieren, was beispielsweise bei Reizdarm genutzt werden kann. Das Endocannabinoidsystem ist auch ein wichtiges entzündungshemmendes System, was Magenschäden und Darmentzündungen entgegenwirkt. Interessanterweise wurde entdeckt, dass sowohl Cannabinoidrezeptoren im zentralen Nervensystem als auch im Darm die Entwicklung von Entzündungen des Dickdarms wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa hemmen.

Leber

In der gesunden Leber ist die Zahl der Cannabinoidrezeptoren gering. Bei Lebererkrankungen nimmt sie jedoch zu. Werden Tiere mit viel Fett gefüttert, so wird die Fettproduktion durch die Leber angeregt. Das fördert Übergewicht und die Ausbildung einer Fettleber. Dazu sind CB1-Rezeptoren erforderlich, denn Tiere ohne diese Rezeptoren in den Leberzellen, entwickeln keine Fettleber. Bei einer Leberzirrhose ist die Zahl der CB1-Rezeptoren in der Leber deutlich erhöht, vor allem in den Zellen, die die Blutgefäße auskleiden. Sie fördern die Weitung der Blutgefäße, was bei Patienten mit Leberzirrhose eine Flüssigkeitsansammlung im freien Bauchraum, Ascites genannt, fördert.

Die Aktivierung von CB2-Rezeptoren hat dagegen offenbar positive Wirkungen bei Lebererkrankungen. So führt die Aktivierung dieser Rezeptoren zu einer Entzündungshemmung im Rahmen einer alkoholischen Fettleber. Nach einer Lebertransplantation reduziert die Aktivierung von CB2-Rezeptoren eine entzündlich bedingte Wasseransammlung. Es ist offensichtlich so, dass CB1- und CB2-Rezeptoren in der Leber gegensätzliche Wirkungen ausüben, ähnlich wie das bereits in Herzkreislaufsystem beobachtet wurde.

Immunsystem

Endocannabinoide sind an der Kommunikation zwischen verschiedenen Arten von Immunzellen beteiligt. Sie beeinflussen die Produktion von Botenstoffen im Immunsystem. Auf Zellen des Immunsystems befinden sich vor allem CB2-Rezeptoren und weniger CB1-Rezeptoren. Ihre Aktivierung hemmt die Wanderung von Immunzellen und die Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen, Botenstoffen wie TNF-Alpha (Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha) und IFN-Gamma (Interferon-Gamma).

Heute werden bei der Therapie chronisch-entzündlicher Erkrankungen wie Rheuma, Schuppenflechte und Colitis ulcerosa teure synthetische "Biologika" eingesetzt, die solche entzündungfördernden Botenstoffe hemmen. Ein solcher synthetischer TNF-Alpha-Hemmer, Humira, kostet etwa 1000 € pro Woche. Viele Patienten mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen haben festgestellt, dass sie THC-haltige Produkte, die natürliche Hemmer solcher entzündungsfördernder Zytokine darstellen, besser vertragen als die synthetischen Medikamente, bei gleich guter Wirksamkeit.

Muskulatur

Muskelzellen produzieren ebenfalls Endocannabinoide und auf ihrer Oberfläche befinden sich CB1- und CB2-Rezeptoren. Das Endocannabinoidsystem ist sowohl an der Kontrolle des Energiestoffwechsels in der Muskulatur als auch an der Bildung von Muskelfasern beteiligt.

So wurde beobachtet, dass das Endocannabinoidsystem in der Muskulatur bei Übergewicht verstärkt aktiv ist. Diese Überaktivität führt offenbar dazu, dass die Muskulatur schlechter auf Insulin anspricht, der Glukose-Stoffwechsel in der Muskulatur gestört wird und sich Fettsäuren ansammeln.

Eine verstärkte Aktivität des Endocannabinoids 2-AG sowie ein synthetisches Cannabinoid, das den CB1-Rezeptor aktiviert, reduzierte die Muskelbildung. Daher werden Blocker des CB1-Rezeptors vorgeschlagen, um die Regeneration von Muskeln zu fördern.

Knochen

Das Endocannabinoidsystem ist an der Regulierung der Knochenverlängerung beim Wachstum als auch bei späteren Knochenveränderungen beteiligt. Es beeinflusst das Wachstum von Knochenzellen und die Kommunikation zwischen Knochenzellen.

Das Skelettsystem gibt weichen Geweben Halt und ist entscheidend für das Körperwachstum. Es passt sich ständig mechanischen Anforderungen, etwa bei sportlicher Tätigkeit oder Bettlägerigkeit, an und wird ständig umgebaut. Knochen wird ständig durch so genannte Osteoklasten abgebaut und durch Osteoblasten neu gebildet.

Knochenzellen produzieren Anandamid und 2-AG, und diese Endocannabinoide erreichen im Knochengewebe Konzentrationen wie im Gehirn. Eine Aktivierung von CB2-Rezeptoren führt zu einer verstärkten Bildung von Osteoblasten. Interessanterweise haben Mäuse ohne CB2-Rezeptoren eine geringere Knochendichte mit einem verstärkten Knochenumbau. Diese Situation erinnert an die Osteoporose beim Menschen. Die Aktivierung von CB2-Rezeptoren führt Bild nach unten offenbar zu einem verstärkten Knochenwachstum, was auf ein therapeutisches Potenzial bei Osteoporose hindeutet.

Das Endocannabinoidsystem findet sich auch im Knochengewebe der so genannten Epiphysenfuge. Die Epiphysenfuge befindet sich bei Kindern und Jugendlichen zwischen den Endstücken der Röhrenknochen und dem Knochenschaft. Dort findet das Längenwachstum der Knochen statt. Wird die Epiphysenfuge, die mit dem Ende des Größenwachstum verschwindet, im Kindesalter verletzt, kann es an dem betroffenen Knochen zu Wachstumsstörungen kommen. THC verursachte eine Verlangsamung des Längenwachstums bei Mäusen. Dieser Effekt kommt offenbar durch direkte Wirkungen auf Knorpelzellen in der Epiphysenfuge zu Stande. Dies könnte Bedeutung für die Verwendung von THC bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen haben. Allerdings gibt es bisher keine Untersuchungen zur Frage, ob Cannabiskonsum einen messbaren Einfluss auf das Wachstum von Kindern und Jugendlichen hat.

Fortpflanzungsorgane

Eine Anzahl von Beobachtungen legt nahe, dass das Endocannabinoidsystem am Erhalt der normalen Spermienfunktion und damit der männlichen Fruchtbarkeit beteiligt ist. Es könnte sein, dass sich durch die Beeinflussung des Endocannabinoidsystems die Fruchtbarkeit bei Männern verbessern lässt, die an unterschiedlichen Störungen der Spermienfunktion leiden.

Es gibt Hinweise, dass Cannabis auch die Fortpflanzung bei Frauen beeinflussen kann. Die Konzentrationen von Anandamid und des CB1-Rezeptors sind in der Gebärmutter von Mäusen in Phasen höher, in denen keine Einnistung befruchteter Eizellen stattfinden können, und niedriger, wenn eine Einnistung möglich ist. Dies legt nahe, dass eine gut ausbalancierte Signalgebung im Endocannabinoidsystem wichtig für die Einnistung von Eizellen ist. Weitere Studien haben ergeben, dass das Endocannabinoidsystem für weitere Phasen der weiblichen Fortpflanzung von Bedeutung ist, darunter den Embryotransport vor der Einnistung sowie die Geburt. Ein gut funktionierendes Endocannabinoidsystem ist von großer Bedeutung für mehrere frühe Stadien der Schwangerschaft. 

Etwa ein Sechstel aller Paare leidet an Unfruchtbarkeit, wobei etwa 50 % auf männliche Faktoren zurückzuführen sind. Es wird auf Basis der Bedeutung des Endocannabinoidssystems bei der männlichen Fruchtbarkeit vermutet, dass Cannabis bei Männern ungünstige Auswirkungen haben könnte. So wird beispielsweise die Befruchtungsfähigkeit von Samenzellen durch die Bindung von Anandamid an den CB1-Rezeptor der Samenzellen gefördert, denn diese Bindung verursacht die so genannte Akrosom-Redaktion, die es ermöglicht, dass das Spermium in die Eizelle eindringen kann. Andererseits wurde gezeigt, dass Endocannabinoide, die bekanntermaßen entzündungshemmende und antioxidative Eigenschaften besitzen, bei Männern mit unerklärlicher Unfruchtbarkeit von Nutzen sein könnten, indem sie die Spermienbeweglichkeit verbessern.

Haut

Das Endocannabinoidsystems spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung biologischer Prozesse der Haut, das größte Organ des Menschen. Viele Bereiche der Haut, wie Haarfolikel, in denen die Haare wachsen, Talgdrüsen, Schweißdrüsen und die Hautzellen selbst produzieren Endocannabinoide. In den meisten Arten von Hautzellen wurden auch CB1- und CB2-Rezeptoren nachgewiesen.

Anandamid hemmt die Vermehrung menschlicher Keratozyten, den Hautzellen in der Hornhaut, durch Aktivierung von CB1-Rezeptoren. CB1-Rezeptoren kontrollieren auch die Bildung von Melanin, die zur Bräunung der Haut führen, in den Pigmentzellen der Haut, den so genannten Melanozyten. Studien haben gezeigt, dass Cannabinoide die Vermehrung von überaktiven Keratozyten hemmen, was bei der Schuppenflechte und Neurodermitis von Nutzen sein könnte..

Die Verstärkung des Endocannabinoid-Tonus sowie die Gabe von pflanzlichen Cannabinoiden bewirkt starke entzündungshemmende Wirkungen. Interessanterweise übt Cannabidiol durch verschiedene Mechanismen eine starke Reduzierung der Talgbildung sowie eine Entzündungshemmung bei Modellen der Akne, die häufigste menschliche Hautkrankheit, aus.

Schlussfolgerung

Das Endocannabinoidsystem mit seinen Endocannabinoiden, Cannabinoid-Rezeptoren sowie Proteinen, die für die Bildung und den Abbau von Endocannabinoiden wie Anandamid und 2-AG (2-Arachidonoylglycerol) verantwortlich sind, übt im zentralen Nervensystem und in vielen anderen Organen zentrale biologische Funktionen aus. Störungen der normalen Funktionsweise dieses Systems können zu entsprechenden Störungen der Organfunktion führen. Bei Erkrankungen kann eine spezifische Beeinflussung des Endocannabinoidsystems beispielsweise durch eine Hemmung des Abbaus von Endocannabinoiden oder die Zufuhr pflanzlicher Cannabinoide von Nutzen sein.

Die Erforschung dieses Systems und die Nutzung dieser Erkenntnisse zur Behandlung von Patienten begann vor etwa 50 Jahren mit der Ermittlung der exakten chemischen Struktur des THC der Cannabispflanze und wird uns mindestens noch weitere 50 Jahre beschäftigen.

Literatur:

• Maccarrone M, Bab I, Bíró T, Cabral GA, Dey SK, Di Marzo V, Konje JC, Kunos G, Mechoulam R, Pacher P, Sharkey KA, Zimmer A. Endocannabinoid signaling at the periphery: 50 years after THC. Trends Pharmacol Sci 2015;36(5):277-96. 

• Mechoulam R, Parker LA. The endocannabinoid system and the brain. Annu Rev Psychol 2013;64:21-47.